中國粉體網訊 3D打印技術（three-dimensional printing，3DP）是基于計算機構建的數字模型，通過“分層打印，逐層疊加”的方式生產制造三維實體。憑借數字化和個性化的制造方式，近年來3D打印技術在制藥領域的應用備受行業關注。
作為一種前沿技術，3D打印將為醫藥行業帶來全新的藥物開發范式和生產模式。那么，3D打印技術的發展歷程如何？目前有哪些藥企入局？又面臨著什么樣的問題和挑戰？
3D打印技術的發展史
3D打印的理念最早起源于19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術。不過直到上世紀80年代末才有了雛形。1986年，美國人Charles Hull應用立體光固化成型技術（SLA）發明了第一臺3D打印機。1996年，MIT（麻省理工）的Michael J. Cima教授首次報道了粉末粘結3D打印技術可應用于制藥領域。同年，全球第一家藥物3D打印公司Therics在美國成立，藥物3D打印行業由此起步。
與傳統制造技術相比，3D打印能夠減少復雜的工藝流程，以較高的生產效率制造出具有特殊外型或復雜內部結構的物體。
在經過了漫長的技術驗證期后，2015年7月，FDA批準了第一款3D打印藥物Spritam（左乙拉西坦），用于癲癇病的治療，該藥物由美國Aprecia公司開發，使用藥物粉末粘結技術獲得。它的批準標志著3D打印制藥技術獲得監管部門認可，激起了又一輪行業研發熱潮。
在技術分類上，按照美國材料與試驗協會（ASTM）F42增材制造技術委員會的分類標準，3D打印技術可分為7類：材料擠出成型技術、粘合劑噴射成型技術、粉末床熔融成型技術、光聚合固化技術、材料噴射成型技術、直接能量沉積技術和薄膜層積技術。其中，材料擠出成型技術、粘合劑噴射成型技術、粉末床熔融成型技術和光聚合固化技術這4大類3D打印技術，被應用于制藥領域。
國內外重點布局企業
目前，國內外已有數十家企業參與3D打印制藥技術的探索和開發，并形成了各自不同的技術路線。
NO.1Aprecia
Aprecia成立于2003年，其目標是把先進的3D打印藥物技術應用到藥物產品開發中，并實現商業化生產。2007年，Aprecia根據MIT的粉末粘結3D打印技術開發出了ZipDose制藥技術的雛形。ZipDose技術不僅解決了患者吞咽困難的問題，還解決了普通口服固體制劑載藥量低的技術壁壘，還具有良好的掩味作用，對掩味困難的原料藥同樣有效。而且該技術平臺具有廣泛的適用性，適用于大分子和小分子藥物。同時，Aprecia開發出了規�；瘽M足GMP要求的藥物生產系統。
2015年，Aprecia的抗癲癇藥物Spritam獲FDA批準上市，其應用3D打印技術，具有內部多孔的結構，可實現迅速崩解，解決吞咽困難的臨床需求。不過由于活性藥物成分左乙拉西坦的商業競品較多，Spritam上市后業績平平。
除了生產自己的藥品之外，Aprecia還許可其他公司來使用技術平臺，擴大業務范圍。
NO.2三迭紀
南京三迭紀醫藥科技有限公司（簡稱“三迭紀”，英文名Triastek）成立于2015年7月，其目標是建設全新的藥物3D打印技術平臺。三迭紀首創的熱熔擠出沉積（MED）技術，是一條不同于其他公司的藥物3D打印技術路線。該技術在藥片生產時，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，再以高精度擠出，打印成型，適用于具有復雜內部三維結構藥物制劑的生產制造。
三迭紀基于劑型源于設計的理念，對藥物制劑內部采用獨特的三維結構設計，可精確實現藥物釋放時間、部位、速率及釋放方式的程序化控制，為需要高難度制劑技術的新分子藥物產品開發提供了解決方案。
另外，三迭紀的MED技術還可實現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續化進料和打印提供底層技術支持，可實現高效、高通量的規�；a�；贛ED技術平臺，三迭紀開發了涉及結腸靶向、增溶、胃滯留和口服多肽等熱門領域的藥物遞送技術，顛覆了傳統固體制劑的開發和生產方式以及藥物傳遞方式，年產能達到5000萬片。
目前，三迭紀通過505(b)(2)途徑，已有兩款藥物獲得FDA的IND批準。產品之一T19于2021年1月獲FDA臨床研究許可，該產品根據時辰治療學原理，針對類風濕性關節炎癥狀的晝夜節律進行設計�；颊咚胺肨19，血液中的藥物濃度在疾病癥狀最嚴重的早晨到達峰值，并維持日間血藥濃度，從而取得最佳的藥物治療效果。
另一款產品T20于2022年3月獲得FDA臨床研究許可，其原研產品是全球最暢銷的一款抗凝血藥物，化合物在美國、歐洲、日本等主要市場國家和地區仍在專利保護期，其年銷售峰值預估高達220億美元。不過原研產品為速釋片，需要一天服用兩次。T20產品被分為多個腔室，可根據活性成分在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時間，實現一次給藥即能達到原來兩次給藥相似效果的目的，可以一天一次給藥，提高了患者的依從性。
另外，三迭紀的第三款3D打印藥物T21已于今年7月份完成全球首次人體試驗，其原研藥物是口服Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布。T21于2022年11月獲FDA臨床研究許可，在今年第一季度啟動了首次人體試驗，研究結果證實T21被精準遞送至目標部位結腸，達到試驗預期。T21是一款中重度潰瘍性結腸炎（UC）治療藥物，設計目標是將藥物直接遞送至結腸病灶部位發揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用。
目前，三迭紀已就3D打印藥物專有設備及3D打印數字化藥物開發方法提交了156項專利申請，成為全球3D打印藥物領域專利布局最完整的機構。
NO.3FabRx
FabRx由倫敦大學的研究人員在2014年創建。針對個性化給藥，FabRx開發了3D打印機M3DIMAKER和軟件M3DISEEN，并于2019年在西班牙一家醫院進行了兒童臨床試驗，為患有罕見的代謝紊亂——楓糖尿�。∕SUD）的兒童制備了個性化藥物劑型。臨床試驗結果顯示，其產品能更好地控制患者體內亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的血液水平，且味道和顏色患者接受度高。
FabRx還開發了直接粉末擠出技術，可快速靈活地制備多種藥物劑型，更好地應用于個性化制藥場景。
NO.4Merck KGaA（德國默克）
Merck KGaA（德國默克）于2020年2月宣布，計劃使用粉末床熔融3D打印技術開發和生產藥物用于臨床試驗，并與全球最大的3D打印設備制造商德國EOS旗下的AMCM簽訂了合作協議，開發規模化藥用3D打印設備用于商業化生產。2022年，Merck
KGaA與三迭紀共同在美國醫藥媒體Pharma's Almanac上發表了一篇文章，文章首次披露了雙方合作契機和合作研究成果，通過MED技術和Merck輔料相結合，成功實現了難溶藥物的增溶，并為提高體內生物利用度這一難題提供了技術解決方案。
NO.5TNO
荷蘭應用科學研究組織TNO于1932年成立，其在多材料復合打印和高速打印方向上有著深厚的技術積累。近年來TNO開始進軍3D打印食品和藥物領域，在藥物上的研究方向主要集中于個性化制藥，以及利用3D打印加速藥物產品早期開發上。
NO.6阿斯利康
2019年，阿斯利康宣布和全球工業噴墨技術領先者英國賽爾公司（Xaar）以及3D打印設備公司Added Scientific進行合作，探索通過噴墨3D打印技術進行臨床個性化用藥的工業化生產的可行性。
各項利好政策落地 3D藥物打印仍面臨挑戰
與傳統藥物制備工藝相比，3D打印技術具有極高的可控性和靈活性，非常適合個性化制劑及創新型制劑的制造，從而更好地解決復雜給藥方案和特定患者人群的給藥問題。因此，藥物3D打印技術越來越受到重視，政策也一直在助力行業的發展。
2017年，FDA發布促進新興技術用于制藥的行業指南，其中3D打印和連續化生產是重要的戰略方向；還將3D打印藥物定義為制藥的新興技術，對于3D打印藥物的審評也保持著開放與歡迎的積極態度；中國CDE對于3D打印在制藥行業的應用表示認可與關注。2019年，CDE專家曾發文展望3D打印技術的應用前景及挑戰，并有意愿積極推進3D打印在制藥行業的應用。2021年，CDE發布關于公開征求ICH指導原則《Q13：原料藥和制劑的連續制造》意見的通知，藥物3D打印連續化生產技術與此法規息息相關。
不過，藥物3D打印技術的開發和產業化仍面臨較大挑戰。在技術開發方面，需對制藥工藝和藥物劑型設計進行輔料研究，對藥物三維結構新劑型的釋放機制進行體內外研究和驗證。需要弄清3D打印設計中，影響藥物釋放速率和機制的關鍵因素是什么；如何評估3D打印藥品的性能，是否可以使用傳統的體外測試方法來評價3D打印藥品；如何界定每種3D打印技術的關鍵工藝參數等。在技術應用方面，對于藥物3D打印公司，需走通國家的法規路徑，以保障產品未來實現商業化。
目前，數字化、智能化轉型是生物醫藥產業高質量發展的必經之路。作為產業的重要一環，制藥產業的智能化發展不可或缺，3D打印藥物技術被行業譽為新的“奇點”，是制藥技術的底層革命，它為制藥產業的智能化發展提供了一種關鍵的解題思路�？偟膩碚f，全球3D打印藥物行業尚處于萌芽期，3D打印藥物的前景明朗，但其產業化進程依舊道阻且長。身處其中的行業參與者們如何享受到這波技術浪潮帶來的時代紅利，筆者認為如何實現技術商業化是回答這個問題的核心。
參考資料：
1.《藥物3D打印行業報告》，沙利文.
2.Ameeduzzafar, Alruwaili NK, Rizwanullah M, Abbas Bukhari SN, Amir M, Ahmed MM, Fazil M. 3D Printing Technology in Design of Pharmaceutical Products. Curr Pharm Des. 2018;24(42):5009-5018.
3.王雪,張燦,平其能.3D打印技術在藥物高端制劑中的研究進展[J].中國藥科大學學報,2016,47(02):140-147.
4.Sen K, Mehta T, Sansare S, et al. Pharmaceutical applications of Powder-based Binder Jet 3D printing process- A Review[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2021, 177.
5.http://www.3ders.org/articles/20171003-ing-says-3d-printing-could-account-for-half-of-manufactured-goods-by-2060-wiping-out-25-percent-of-global-trade.html.
（中國粉體網編輯整理/青黎）
注：圖片非商業用途，存在侵權告知刪除
