中國粉體網訊 在制藥行業，粉末材料的粒度分布（PSD）已成為藥品研發和產品質量控制過程中，需謹慎考慮的關鍵物料參數之一。原料藥和輔料的PSD通過影響工藝過程輸出中間體物料的流動性、混合均勻性和可壓性等，影響藥品質量如溶出度、生物利用度、含量均勻度及穩定性，最終影響藥品的安全、有效性及質量可控性。藥品研發及生產的整個生命周期，均應將藥物PSD對產品質量的影響納入風險評估體系中，并將藥物PSD適度體現在物料質量內控標準、中間體控制標準或產品質量標準中去，借助風險評估工具控制藥品質量并確保生產一致性。
粒度在各類指導原則中的重要地位
截至目前已有多份指導原則中提到粒徑控制，如《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》中提到原料藥某些理化性質可能對制劑質量及制劑生產造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型等。在指導原則附錄中的多種劑型基本評價項目中均包含粒度，如：顆粒劑、混懸型滴眼劑、軟膏劑/乳膏劑/糊劑口服混懸劑、凝膠劑等。
《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》中提到“應對仿制品與參比制劑進行全面的質量對比研究（包括晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、流變特性、黏度、含量均勻度、pH 值、有關物質等關鍵質量指標）”“原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑相關性質的影響。”
此外，還有多份指導原則的內容也涉及到顆粒粒度，如《納米藥物質量控制研究技術指導原則（試行）》、《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》、《化學藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等。
粒徑控制研究方法
對藥物的粒徑與分布的控制標準，可根據藥物的類型、給藥途徑和臨床需求等綜合選擇制定。由于粒徑控制的重要性，多個指導原則建議應采用多種方法進行粒度分析，與參比制劑進行對比，提供代表性的影像圖片，并在穩定性研究過程中考察粒度微觀形態的變化。準確的粒徑及分布的控制對于保證藥物的質量穩定性是必需的。應選擇適當的測定方法對藥物的粒徑及分布進行研究，并進行完整的方法學驗證及優化。粒徑及分布通常采用動態光散射法（DLS）進行測定，測定結果為流體動力學粒徑（Rh），粒徑分布一般采用多分散系數（PDI）表示。除此之外，顯微成像技術等也可提供藥物粒徑大小的信息。
偏光顯微鏡
偏光顯微鏡可以直接觀察到顆粒的表面粒度（大小）及形狀，此外還可以直觀的校對其他測試方法得到的粒度數據。它的基本工作原理是將顯微鏡放大后的顆粒圖像傳輸到計算機中，由計算機統計出所設定的粒徑區間的顆粒的數量，就可以得到粒度分布。顯微鏡觀察法較為簡單便捷，可以判斷當前顆粒分散的程度，是否有團聚現象。
缺點是顯微鏡法的取樣量較少，代表性不強，有時不能反映整個樣品的水平，因而適合測試粒度分布范圍較窄的樣品，不適用于質量和生產控制。
中國藥典0982粒度和粒度分布測定法中明確顯微鏡法、篩分法可用于測定藥物制劑的粒子大小或限度，光散射法（激光粒度儀）用于測定原料藥或藥物制劑的粒度分布。單色光束照射到顆粒供試品后即發生散射現象。由于散射光的能量分布與顆粒的大小有關，通過測量散射光的能量分布（散射角），依據米氏散射理論和弗朗霍夫近似理論，即可計算出顆粒的粒度分布。本法的測量范圍可達0.02～3500μm。所用儀器為激光散射粒度分布儀。
根據供試品的性狀和溶解性能，選擇濕法測定或干法測定；濕法測定用于測定混懸供試品或不溶于分散介質的供試品，干法測定用于測定水溶性或無合適分散介質的固態供試品。
Zetasizer納米粒度電位儀
表面電荷取決于納米藥物的粒徑大小、組成以及分散介質等。納米藥物的表面電荷一般是基于Zeta電位進行評估。Zeta電位的測定值依賴于測定條件，如分散介質、離子濃度、pH和儀器參數等，應選擇適當的方法和介質進行研究。納米藥物的粒徑大小不僅影響活性成分的載藥量和釋放行為，也與藥代動力學、生物分布和清除途徑等密切相關，甚至可能與納米藥物的遞送機制相關。納米藥物的粒徑分布涉及到納米藥物質量穩定或變化的程度。因此，納米藥物的粒徑大小和分布對其質量和藥效作用具有重要影響，是納米藥物重要的質量控制指標。準確的粒徑及分布的控制對于保證納米藥物的質量穩定性是必需的。納米藥物表面電荷可極大影響藥物的藥動學行為，受影響于納米藥物的粒徑大小、組成及分散介質等。納米藥物的表面電荷一般是基于Zeta電位進行評估。Zeta電位的測定值依賴于測定條件，如分散介質、離子濃度、pH和儀器參數等，應選擇適當的方法和介質進行研究。
顯微拉曼光譜儀
拉曼光譜是一種振動光譜技術，與紅外光譜所不同的是，紅外與分子振動時偶極矩變化相關，而拉曼效應則是分子極化率改變的結果。拉曼由于該技術本身的基本原理，對于藥物中輔料信號的響應低于API，可以減少藥物中輔料對于API信號的干擾，近年來拉曼技術在藥物固態研究的地位逐漸提高。利用拉曼顯微光譜儀，對制劑進行信號采集，經軟件處理后，對API的信號進行統計并分析，測得制劑中API的粒徑。
結語
在藥物研發中，研究粒度和粒度分布對于保證藥物質量的意義重大，目前已經有多種測定粒度及其分布的方法，在實際應用中多種技術可以聯合使用。對原料藥及藥物制劑中的API粒度進行合理控制是保證藥物質量的關鍵因素之一。
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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