中國粉體網訊 眾所周知，納米晶技術作為過去20年里國際公認最成功的納米藥物遞送系統之一，也是過去整個藥劑學研究中最具競爭力的高端制劑代表。畢竟就過去而言，新化合物的溶解度差一直是困擾新藥研發的主要因素之一。
而納米晶技術的出現，被認為是最切實有效的減小藥物粒徑的方法，而減小粒徑的又正好是提高化合物溶解度最好方法，納米尺度和晶型技術上的共同開發在制藥行業也因此爆發出廣闊的應用前景，并逐漸應用于包括醫藥研發在內的大多數工業生產。
而另一方面，隨著創新藥的地位逐年上漲，行業一味追求首創藥物與原創新藥，顯然對于目前的醫藥產業而言還不太現實。對于大多數企業而言，要想完成企業競爭力的全新塑造，各種高端制劑的研發與應有無疑是較好的選擇，納米晶藥物就是其中尤為重要的一部分。
可說到底，到底什么是納米晶藥物？納米晶藥物又為何能贏得市場認可？近年來又該如何探究納米晶藥物的全新研究方向？
01納米晶藥物的四大優勢，難溶性藥物的救星
納米晶藥物，是指尺寸小于1μm、無載體、含少量穩定劑，溶解速度和飽和溶解度提高，能夠穩定存在的晶態或無定型態藥物。通常情況下納米晶藥物常以結晶態分散粒子形式存在，當以液態形式存在時，稱為納米晶混懸液，其包括了納米晶、穩定劑和液體分散介質。
對比其他類型藥物，納米晶藥物的優點可以概括為以下幾點：
◆ 安全性高，這是因為納米晶不使用載體遞送，因此不含大量表面活性劑和載體材料，不會產生材料的代謝產物。
◆ 生物利用度高，通過微粉化處理將藥物顆粒降低至納米級別，增加難溶性藥物的比表面積，改善溶解度和溶出速率，并且有更大的表面黏附性，延長藥物在黏液層的作用時間，限制擴散增加藥物局部濃度，促進藥物在胃腸道的吸收。
◆ 提高成藥性，納米晶技術適用于生物藥物分類系統（BCS）中的Ⅱ和IV類藥物，特別是前者，極大地提高了難溶性藥物的成藥性。
◆ 載藥量高，產品中除了必需的穩定劑外，無需其他輔料，以藥物本身為遞送系統，藥物負載能力高。
并且，制劑方式的選擇上，根據患者類型與依從性，可以選擇如口服，注射，透皮給藥，肺部及眼部給藥等多種方式，想象空間巨大。另外，從藥物審批方面來講，FDA針對符合藥物的生物滲透能力、溶解能力和制劑的快速溶出能力的藥物，在審過程中享受生物豁免，這對仿制藥企業研發來說節約了一大部分資金，對難溶性藥物的改善研究尤為重要。
02納米晶技術制備工藝成熟，“分散法”經久不衰
自1990年Liversidge公司研發出第一代納米晶制備技術，1995年德國Bausch的第一款納米晶藥物Gris-PEG上市，納米晶技術發展至今已有近30年，其制備工藝已經足夠成熟，且早已經成功商業化。目前，已有超過20款納米晶產品上市，給藥途徑也從最初的口服逐漸擴展至如今注射劑、吸入制劑、眼用制劑等多種類型，適應癥也同樣分布于鎮痛、精神分裂、抗真菌、抗炎等諸多領域。
而其中，最值得注意的是，盡管納米晶產品不斷推陳出新，但其制備工藝卻仍主要以幾種成熟的工藝為主�？傮w來講，納米晶技術主要分為分散法、沉淀法與結合法三種。
數據來源：藥物遞送
其中，分散法作為各種物理方法（研磨與高壓）將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸，通過這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄，且可控（可以通過研磨時間的長短，實現不同藥物粒徑）。另外由于過程中不需要有機溶劑，整體操作簡單，工藝重現性好，易于工藝放大及進一步產業化。成為了整個納米晶工藝中問世最早，卻一直沿用到今的工藝，經久而不衰。
至于沉淀法，其基本原理則主要應用的是化學方法，主要依靠從藥物的過飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體，這點可以參考自媒體平臺熟知的“煉金”，其主要方法上可以分細分為溶劑－反溶劑沉淀法、超臨界流體法、溶劑蒸發和噴霧干燥法等。各自之間存在一定的優劣勢，例如溶劑－反溶劑沉淀法中無定形納米晶體比晶體形式有更高的飽和溶解度和更快地溶出速率，但缺點是收率較低，溶劑殘留或許還存在較大的安全問題，并且沉淀后的晶體再分散性、規模放大效應和樣品穩定性存在一定難度。
其實，通過上述兩者之間的優劣勢對比，可以發現盡管納米晶工藝中沉淀法更新，但相較分散法而言，受限于設備高能耗、易磨損，質量難以精確控制等方面，更受限于工藝重現性與工藝放大上與分散法的差距（規模生產的代價太大），至少目前而言尚不能替代后者，成功實現醫療領域大規模商業化應用。
03研究與應用深入，納米晶優勢進一步展現
納米晶藥物的出現從藥物粒徑尺度解決了難溶性藥物的部分后續開發問題，這既是對新藥研究的促進作用，也給制藥企業進行制劑改良提供一個新的思路。
例如，在一篇關于非洛地平納米晶的制備與質量評價的論文中，就通過介質研磨法將非洛地平制備成納米晶，并通過測定了非洛地平納米晶的粒徑分布和zeta電位，比較了非洛地平納米晶與非洛地平篇片的體外溶出速率。結果顯示，以羥丙甲纖維素E5(HPMC E5）和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）作為穩定劑的情況下，將非洛地平制備成納米晶，能夠顯著提高藥物的溶出速度，有望改善口服生物利用度。
非洛地平納米晶和非洛地平片的體外溶出度時間曲線
圖片來源：《非洛地平納米晶的制備及質量評價》
當然，這僅僅只是納米晶技術最淺表的應用領域之一，如今隨著其制備工藝的日益完善，關于納米晶藥物的分析技術、無定型藥物的轉晶研究等穩定性與制備控速的研究也在深入。就目前而言，對于納米晶藥物的研究也主要集中在制備方法和轉晶條件的探索中。
04市場格局生變，國內藥企已然“開始發力”
就市場而言，目前全球中批準上市的納米晶制劑產品不多，且大部分都集中在強生、默克、雅培等實力強勁的跨國藥企，我國涉及產品領域很少。但也同樣因為如此，國內對于納米晶藥物的研發布局也廣受關注，例如齊魯、科倫等老牌藥企就有所布局。
部分已上市的納米晶藥物
圖片來源：參考資料1
以臨床上最顯著納米晶藥物代表“帕利哌酮”為例，最初原研企業為強生，是在利培酮的基礎上的主要代謝產物。相較利培酮微球制劑，帕利哌酮除了起效更快、療效更好、安全性更好外，更主要是長效制劑帶來的依從性更好，患者甚至可以做到6個月治療一次（帕利哌酮棕櫚酸酯注射液），對于精神分裂癥陰性癥狀和陽性癥狀均有顯著療效。而且也正是因為這樣的優勢，棕櫚酸帕利哌酮銷售金額逐年穩定增長，2021年銷售額成功突破40億美元。
數據來源：強生年報
而國內方面，目前齊魯制藥與綠葉制藥棕櫚酸帕利哌酮注射液（1月制劑）按照化藥4類已經報產；豪森藥業與科倫藥業則處于臨床階段，之后還有圣兆藥物等企業處于BE階段。
數據來源：藥智數據
目前來講，齊魯與綠葉兩家企業或許最可能奪得該藥的首仿，并且綠葉在該藥的布局走的是全球化的步子，計劃通過505(b)(2)的途徑向美國食品藥品監督管理局提交該產品的新藥上市申請，并且目前其在歐洲的臨床試驗也已經宣告開始。
數據來源：藥智數據
但是針對齊魯與綠葉兩款棕櫚酸帕利哌酮，其給藥頻率均為每月一次，嚴格意義上講其制劑工藝應該屬于微晶，對標產品也是2009年強生獲批的“善思達”，與強生2021年9月1日FDA獲批的長效非典型抗精神病藥物Invega Hafyera（6月一次給藥的棕櫚酸帕利哌酮），還是有著較大的差距。
畢竟長效緩釋劑型對于精神分裂患者而言，更高的依從性、更穩定的給藥,導致患者的復發時間和復發率得到了大幅的改善。無疑才是目前臨床無法根治情況下，最切實有效的需求。
不過，好在有一就有二，國內企業不斷對納米晶技術的嘗試與突破，對于整個醫藥產業而言都是好事，或許也預示著中國醫藥研發會因此開啟一頁新篇章吧。
納米晶藥物的開發策略
目前針對納米晶藥物的開發，主要是采用先進的技術對產品進行升級處理，力求開發出治療效果更為顯著的產品。
在這方面主要，根據有關資料顯示，主要有三個思路方向：
◆ 一者是通過增加納米晶在體內的循環時間，達到更好的臨床效果，例如長效制劑，如在表面修飾聚乙二醇（PEG）、磷脂等生物相容性良好的長循環材料，降低納米晶表面的抗原性，減少MPS對外源性物質的吞噬；
◆ 二者是將納米晶技術與靶向技術集合，用配體或者抗原對藥物進行修飾，增加藥物對靶點的親和力，實現藥物的定向遞送，減少藥物對其他非靶點組織的損傷，降低毒副作用。
◆ 三者，通過加入穩定劑，實現納米晶藥物的更高環境響應程度。
05小 結
納米晶技術的開發歷時已久，其誕生無疑為難溶性藥物提供了切實有效的成藥途徑，多年的研發積累也讓該技術更為成熟，但同樣隨著而來的，也是優勢與問題并行存在。
其中，無論是納米晶口服制劑還是注射劑，一者受限于腸道因素，容易導致口服制劑穩定性不佳，極易析出并且聚集，影響藥物臨床效果。而注射劑如表面電荷、粒度、微觀形態等都影響著納米晶的安全性，對粒徑的控制與設備的要求也隨著研究深入有了更好的要求。
不過，總體上來講，隨著伴生技術與納米晶技術的日趨完善，與緩控釋技術、靶向控制等其他技術結合也成了未來值得關注的研究方向之一，也更可能被應用到更多的藥物改良上，甚至是納米晶原研藥，現在，我們可以等技術再“飛”一會！
參考來源：
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[3] 鄭愛萍. 納米晶藥物為例解析我國改良型新藥的特點及難點[C]/2017年中國藥學大會暨第十七屆中國藥師周資料匯編.[出版者不詳],2017:96.
[4] 李芳平，鄧夢，汪洋.非洛地平納米晶的制備及質量評價[J].西北藥學雜志，2022,37(03):122-127.
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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