一、3D打印與制藥
中國粉體網訊 3D打印技術最早起源于19世紀末，在1980年代初期得以發展和推廣。我國是從1990年代以后才開始研究3D打印技術的，但是發展極為迅速，在近20多年的歷程中，已從實驗室研究逐步走向工程化、產品化，目前已被應用于航天、建筑、機械制造、醫療藥品與器械以及食品加工等領域。
3D打印作為制藥領域應用的新興制造技術，根據工作原理不同，可分為黏結劑噴射式、材料擠壓式、熔融沉積成型式、噴墨打印式等。由于制藥行業對材料的安全性和穩定性有很高的要求，因此制藥領域較為常用的3D打印技術以黏結劑噴射式、材料擠壓式、噴墨式等類型為主。2015年由黏結劑噴射式3D打印技術制備的左乙拉西坦速溶片成為第一款被FDA批準上市的3D打印藥物，同時拉開了這種新型制造技術藥物制劑研究的序幕。
二、3D打印技術制藥相關的材料
熱塑性絲材、光敏樹脂、金屬粉末、碳纖維、石墨烯等。在組織工程領域中尤以骨組織工程材料應用較多，包括天然骨材料、天然高分子材料、合成高分子材料、醫用生物陶瓷材料等，其中醫用生物陶瓷材料是骨組織工程中應用較多的材料，包括β-磷酸三鈣和羥基磷灰石等。
3D打印制藥工藝
三、3D打印制藥技術分類
3.1、粉液粘結型3D打印
粉液粘結型3D打印技術是最有可能實現批量生產的打印方式。打印機工作原理，首先鋪粉輥以適當的速度向前鋪粉，同時混軸也在逆前進方向自身轉動。這樣可以將粉料更均勻的鋪在粉床上，然后打印頭按照計算機設計好的路徑以精確的速度，將打印液或含藥打印液噴射到粉床上，完成這一過程后打印平臺即粉床下降一定高度，鋪粉輥重復鋪粉，打印頭重復噴射。如此反復，按照"分層制造、逐層疊加"的原理制備出所需產品。未噴射打印液區域的粉末，可作為打印成品的支撐材料。在隨后的產品后處理過程中進行回收再利用。
該技術與傳統濕法制粒技術相似，對原輔料性質沒有苛刻的要求，只要藥物混粉在暴露環境下的穩定性良好、原輔料粒徑適中(一般小于100 um)，流動性滿足鋪粉要求即可。
優點：在室溫條件下即可完成,且可供選擇的材料多，與傳統制藥工藝相比，較易生成多孔結構，在藥物可控釋放方面和增強藥劑生物利用度方面具有一定優勢，且較適用于粉體藥物。
缺點：藥物的組成成分不宜太多，對黏結劑的粒度、成型性和安全性要求較高。過程中會大量浪費粉末，但可設置回收裝置減少浪費。
3.2、熔融沉積成型打印
一種新穎的多功能制造技術，原理是將載藥高分子材料熔化并由微細熱熔噴嘴噴出，在計算機軟件控制下按設計參數沉積在操作臺或已固化材料上，逐漸形成有特定輪廓的3D藥物。
優點：技術具有低成本、藥物均勻度高、操作簡單和機械性能優良。
缺點：其局限于熱塑性聚合物，對于所有熱處理或需要熱處理的藥物，其穩定性不佳,精度較低。
3.3壓力擠出成型打印
起初多用于軟組織支架的制備，因其打印環境溫和、打印速度較快,逐漸應用到藥物制劑領域。其原理是原輔料粉末和黏合劑混合均勻后制成半固體(凝膠或齲劑)，通過程序控制擠出于操作臺上，最終獲得3D打印藥片。
優點：常溫下即可完成，載藥量較高(達90%)，在單個片劑中能實現多種釋放模式。
缺點：制備出的藥物硬度低、脆碎度高，打印分辨率受噴嘴尺寸限制，半固體通過噴嘴的流動狀態亦難以控制。
四、3D打印技術在制藥方面的應用與成果
4.1、3D打印技術在新藥開發階段
傳統藥物研究命中率很低，花費巨大，成效卻往往難以令人滿意。如何以最小的成本、最短的時間來確定合適的候選藥物尤為重要。3D打印技術的出現給這個急待解決的問題帶來了希望，它可以研發小劑或一次性的配方甚至藥物，加快藥物開發過程。例如，人們可以使用熔融沉積建模(FDM)制造一系列反應容器，并對使用的RepRap打印機進行修改，以合并液體為處理組件，然后將液體試劑分配到反應容器中，根據相關設定程序，在一定條件、一定溫度、一定時間進行小規模的簡單化學反應。
4.2、3D打印技術在速釋與緩控釋以及植入劑性能提升方面的突破
3D打印技術具有空間分布精確、釋藥精準和藥物劑量個性化等優勢，可以彌補傳統制藥技術的不足。以粉液粘結型3D打印技術為例，它在制備速釋制劑、緩控釋制劑和植入劑等幾種常見劑型中優勢明顯。
4.2.1、速釋制劑速釋制劑吸收好、起效快、生物利用度高、患者依從性好，但傳統的制備工藝主要是壓片法、冷凍干燥法和濕法制粒壓片等，這些傳統制備手段工序復雜、成本高，往往也無法滿足迅速崩解、溶出和良好的機械性能等條件。3D打印原理為粉液粘結，層層疊加，無需壓片直接成形，所以成品具有很高孔隙率，這些空隙形成毛細管通道，遇水迅速吸收，實現快速崩散。這是3D打印特有優勢，同時程序簡單、操作靈活方便。
4.2.2、緩控釋制劑緩釋制劑可以在減少服藥次數，用藥總劑量的同時保持平穩的血藥濃度，避免峰谷現象，提高長期用藥患者的依從性、降低用藥的不良反應。
4.2.3、植入劑植入式給藥相對于傳統給藥劑型具有定位給藥、不良反應少、用藥次數少和提高治療效果等優點。一般植入劑的制備方法是將藥物與賦形劑經一定工藝制備固體控釋制劑。植入劑所用的輔料應具有生物相容性，可用生物降解材料，也可用不能生物降解材料(如硅橡膠)，無法降解的材料在預定時間后應取出。傳統的制備方法有直接灌裝法、溶劑澆鑄法、壓膜成形法和熔融成形法等。這些制備方法的缺點是無法精確控制植入劑的內部結構，所以對療效的發揮有一定的影響。而用3D打印可實現多種材料精確成形和局部微細控制，得到具有復雜精細的內部腔室結構的裝置，從而對藥物釋放行為進行控制。
4.3、3D打印技術在制作藥物復合材料方面
藥物復合材料，臨床上普遍使用的藥物或與具有良好生物相容性與降解特性的生物材料相結合體，如：有治療效果的藥物與某些材料結合制成的支架或其他劑型。
運用3D打印技術可將藥物與材料結合，實現藥物聯合用藥，制成具有特定釋放速率的劑型，從而更好的應用于臨床。選取臨床用藥療效確切的西藥、中藥和金屬元素及離子，通過3D打印技術制成藥物復合材料，不僅可以起到局部用藥、緩釋長效的治療效果，對中醫藥領域來說還可以實現個性化給藥，可控制藥物劑量，符合中醫因人因病施治的原則，促講了藥物產業技術和應用領域的發展。
4.3.1、中藥復合材料將具有藥物活性的中藥粉未或其提取物單體、有效部位與具有良好生物相容性的骨修復材料結合制成支架，用于骨缺損的治療，或通過3D打印技術制成某種劑型，提高藥物在體內釋放速率。已成功的藥劑有，鹿角粉、淫羊藿苷、速效救心丸、靈芝多糖、瓜萎及黃芪多糖等。
4.3.2、西藥復合材料將西藥與具有良好生物相容性的材料相結合制成具有一定治療作用的支架或其他劑型，統稱為西藥復合材料。按適應證主要分為4類，以其中一類簡單舉例：3D打印胃內漂浮片劑，與傳統劑型相比，胃滯留藥物遞送系統延長了胃滯留時間，帶來了顯著益處，包括延長藥物保留時間、明確藥物持續釋放曲線、具有恒定的血漿藥物濃度、增加患者依從性、提高藥物生物利用度等。適用于在胃腸道或腸液中不穩定，或在腸道中溶解性差的藥物。
4.3.3、金屬元素及離子復合材料與可降解的聚合物和陶瓷相比，生物可降解金屬(如鎂、鐵、鋅、錳具有更高的機械強度，近年來受到了很大的關注R%。鎂離子已被證明可增加人成骨細胞活力，促進其增殖、黏附，還可增強堿性磷酸酶活性，促進成骨細胞分化基因的表達。可生物降解的Fe合金可促進骨組織再生而不會引起并發癥，是3D打印合成骨移植物的良好候選者。
小結：鑒于3D打印技術在緩控釋制劑方面應用優勢，我們有理由相信，隨著3D打印技術的不斷升級，未來大批的中老年病人有望服用到醫生根據其病情制備的個性化緩控釋制劑。這盡可能地提高藥物負載率、延長藥物釋放活性，減少老年人服藥次數，提升藥品的順應性。另外，這些制劑對于嬰幼兒用藥也同樣適用，可有效減少服藥次數，對于保障兒童用藥安全和緩解家長與醫生壓力都十分有益。
參考來源：
劉長青 王海霞 李正 宋新波 王蘋丨3D打印技術在中藥創新研制與應用方面的研究進展
楊夢汝 宋麗 龍璇 崔蔚 曾慶源丨3D打印技術在心血管藥物制劑中的應用研究進展
侯婧霞 王聘 魏晨旭 林上陽 陳志鵬 李偉丨3D打印藥物復合材料在生物醫學中的應用
陳如心 王增明 韓曉璐 劉中成 鄭愛萍丨粉液粘結型3D打印技術原理及在固體藥物制劑中的應用與面臨的挑戰
趙瑩瑩丨3D打印技術在藥物發展中的應用
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