連續工藝熱熔擠出機24mm

無論制藥行業還是學術界，都認為HME正在成為一項創新性藥物傳遞技術。HME技術是一項多學科交叉的先進技術，將工程技術和藥學創造性地銜接起來進行藥物傳遞研究。熱熔擠出技術具有如下優點：

連續工藝

更少的工藝步驟

可重復性高

無溶劑

可在線監測

低的固定投資

熱熔擠出具有的多單元操作(輸送、熔融、混合、脫揮和泵送)并可在線監測，符合FDA鼓勵的PAT Initiative連續工藝，因此應用潛力巨大。

傳統間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒等，較之HME技術，具有如下無可避免的缺點：

批次之間的波動風險要求特別嚴苛的控制程序

成分改變的次序和方法

加入黏結劑的技術和時間

批次結束的時間點

產品開發階段即需大型設備以避免放大的風險

(昂貴的)API的用量很大

難以在生產設備上生產少量樣品

從設備放大和占地空間的角度對HME技術與傳統間歇法比較可知，HME具有占地空間小，放大較易的優勢，如圖3所示。

HME技術與傳統間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

圖3 HME技術與傳統間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

從工藝過程可重復性的角度對HME技術與傳統間歇法比較可知，HME技術制備的藥物粒徑大小的波動大幅下降，即可重復性大幅提高，如圖4所示。

HME技術與傳統間歇法的工藝可重復性比較

圖4 HME技術與傳統間歇法的工藝可重復性比較

熱熔擠出制藥領域的應用

熱熔擠出技術在制藥領域的應用主要有提高藥物的溶解度和生物利用度，制備緩控釋或遲釋制劑，制備定位釋放制劑，非胃腸道貯庫和局部藥物傳遞系統和掩蓋API的不良味道。

提高藥物溶解度和生物利用度

生物制藥分類系統(biopharmaceuticalclassificationsystem, BCS)根據藥物在水中溶解度和在腸道內滲透性的不同，將藥物分為4類，如圖5所示。其中，Ⅱ類和Ⅳ類藥物的溶解性均較差，而目前40%的在售、80%～90%的在研藥物均被歸于Ⅱ類和Ⅳ類，因此該類藥物溶解度的提升對于改善其吸收意義重大。同時，正處于開發階段的BCS II類和IV類API仍將不斷增長，如圖6所示。

要提高難溶性藥物溶解度，需對藥物進行前處理，常用方法有化學法和物理法兩種。在藥劑學研究中，以物理法最為常用。常用的物理法中微粉化技術和固體分散技術最為常用。藥物微粉化以后，表面自由能大，有自發聚集的趨勢，降低了微粉化效果。因此，固體分散技術成為改善藥物溶解度的首選技術。但傳統固體分散技術中，溶劑法污染環境且使用的有機溶劑很難除盡;噴霧(冷凍)干燥法工藝費時和成本高。作為目前較為先進的固體分散技術，HME技術通過優選載體，可以使藥物以無定形狀態分散在載體中或者以分子狀態溶解在載體中，使藥物和載體達到分子水平的混合，能夠明顯提高藥物的溶解度。

靶向制劑的研究中。Cassidy等使用熱熔擠出技術，考察以Eudragit S100為載體，制備含有光敏劑治療藥物的結腸靶向制劑，該靶向制劑能夠在結腸部位較好地釋放光敏劑，對結腸部位耐藥菌引起的疾病具有較好的治療作用。 Miller等以EudragitL100-55為載體、卡波姆974P(20%或40%)為穩定劑，采用HME技術制備非晶態伊曲康唑固體分散體，并進一步制備了腸溶靶向制劑，該制劑將藥物靶向運輸到小腸部位，提高抗真菌治療效果。研究結果表明，該制劑具有腸溶性能并減緩藥物在酸性條件下的釋放，顯著增加伊曲康唑在小腸的靶向吸收。