乳糖是片劑輔料中最常用的一種，雖然中國藥典和美國藥典對于激光衍射法測試原輔料粒度有明確的法律法規(guī)，比如儀器的架構(gòu)原理、干濕法測試的具體方式、測試過程中的影響因素等，但對于具體某種乳糖來說，到底干法壓力如何選擇？如何評估干濕法測試的結(jié)果？卻沒有給出相應(yīng)的說明。本文依照美國藥典及激光粒度儀國際標(biāo)準(zhǔn) ISO13320，對不同的乳糖顆粒粒度分布進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。

1. 實(shí)驗(yàn)

1.1 儀器

Bettersize 2600 激光粒度儀，丹東百特儀器有限公司；MS303S 電子天平，梅特勒托利多；

1.2 原料及試劑

兩個批次乳糖，其中1號為微粉化前樣品(批次為 00116-17)，2 號為微粉化后樣品；

2. 結(jié)果與討論

2.1 干法測試方法學(xué)摸索

干法測試主要是通過壓縮空氣輸送顆粒，利用顆粒和顆粒的碰撞、顆粒和管壁的碰撞以及氣流剪切三種方式對粉體顆粒進(jìn)行分散。由于藥物本身是有機(jī)小分子顆粒，在較大的剪切壓力以及碰撞下，有可能造成藥物顆粒的“破碎”，為了保證將大的團(tuán)聚顆粒分散開，同時又不將原始顆粒“打碎”，藥典一般都要求，需要對不同的分散能量對于測試結(jié)果的影響進(jìn)行考察（美國藥典 USP429）：

（圖 1. 2 號乳糖在不同分散壓力下的粒度結(jié)果）

在干法測試中，我們采用的方式就是在不同的分散壓力下，考察壓力對粒度結(jié)果的影響。我們測試的壓力從 0.05Mpa 到 0.4Mpa 之間，每隔 0.05Mpa測試一組數(shù)據(jù)，其中橫坐標(biāo)是所加壓力，縱坐標(biāo)是顆粒粒徑大小，其中藍(lán)色、橙色以及綠色曲線分別代表 D10、D50 和 D90 數(shù)據(jù)。較為理想的壓力滴定曲線，一般隨著壓力增大，顆粒粒徑逐漸變小，逐漸達(dá)到一個穩(wěn)定平穩(wěn)期，如果壓力進(jìn)一步增大，可能曲線會進(jìn)一步向下。這一般對應(yīng)著隨著壓力增大，大的團(tuán)聚體顆粒逐漸分散，達(dá)到單分散顆粒，如果壓力進(jìn)一步增大，可能會把藥物顆粒“打碎”。通過上述壓力滴定曲線，乳糖樣品出現(xiàn)了明顯的“穩(wěn)定平臺”區(qū)域，即 0.1Mpa 至 0.2Mpa 結(jié)果處于穩(wěn)定期。為了進(jìn)一步診斷，我們給出了該樣品的圖像結(jié)果（圖 2）。從該圖像可以看出，該樣品為不規(guī)則晶體顆粒，半透明狀，從樣品本身狀態(tài)判斷，樣品比較容易破碎，干法壓力一旦加大，顆粒破碎風(fēng)險(xiǎn)較高。

（圖 2. 乳糖的顆粒圖像）

2.2 干法測試精密度考察

考慮到乳糖易碎的條件，我們最終在0.1Mpa下對樣品粒度進(jìn)行了精密度考察，圖 3 和 4 分別為粉碎顆粒和未粉碎顆粒的粒度分布和精度數(shù)據(jù)。可以看出兩個樣品的精密度都還是不錯，D50 數(shù)據(jù)波動均小于 0.5%，D10/90 數(shù)據(jù)波動相對標(biāo)準(zhǔn)偏差也都在 1.0% 以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國藥典和中國藥典相關(guān)要求，說明干法測試精度還是比較可靠。

（圖 3. 2 號乳糖的測試精密度）

(圖 4 . 1 號乳糖的測試精密度)

3. 結(jié)論

對于乳糖來說，干法分散是比較好的一種粒度測試分散方式。但考慮到乳糖易碎的特性，測試壓力一定要盡量小，防止將乳糖原始顆粒打碎，我們選擇了0.1MPa，獲得了較好的結(jié)果。