中國粉體網(wǎng)訊 2023年10月30日，國家藥監(jiān)局審評(píng)中心發(fā)布了5則征求意見稿，分別為按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則、中藥制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中藥特征圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則，治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥物臨床試驗(yàn)樣本量估計(jì)指導(dǎo)原則，公示期同為1個(gè)月。
01 按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則
主要內(nèi)容:
1、本指導(dǎo)原則中“關(guān)鍵信息”指國家發(fā)布的關(guān)鍵信息表中的藥味名稱、基原及用藥部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量、功能主治等信息，以及備注中相關(guān)信息；“古籍記載”指國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方目錄中的基本信息。
2、對(duì)于關(guān)鍵信息的考證，鑒于情況復(fù)雜，申請(qǐng)人難以完成，為促進(jìn)該類制劑的研發(fā)，滿足臨床需要，對(duì)于國家發(fā)布的關(guān)鍵信息中已明確的內(nèi)容，申請(qǐng)人無需重復(fù)開展考證研究。
3、關(guān)于中藥3.1類的研究過程和全過程質(zhì)量控制在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，目前提交的部分申報(bào)資料未能較好地貫徹中藥3.1類指導(dǎo)原則中關(guān)于藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品、制劑的研究和全過程質(zhì)量控制的理念。對(duì)此本指導(dǎo)原則進(jìn)一步明確：中藥3.1類研究應(yīng)先進(jìn)行藥材研究，以確定藥材產(chǎn)地和質(zhì)量要求；采用來源于選定的產(chǎn)地并符合研究確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥材進(jìn)行飲片研究，以確定飲片炮制工藝和飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；再采用符合上述要求的飲片進(jìn)行基準(zhǔn)樣品和制劑生產(chǎn)研究。
4、《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》中未明確基準(zhǔn)樣品研究資料的相關(guān)內(nèi)容，本指導(dǎo)原則對(duì)此進(jìn)行明確。鑒于制劑研究以基準(zhǔn)樣品研究為基礎(chǔ)，基準(zhǔn)樣品相關(guān)研究資料放入“3.3.4.1制備工藝路線篩選”中，制劑與基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量對(duì)比研究資料體現(xiàn)在“3.3.5.7生產(chǎn)數(shù)據(jù)和工藝驗(yàn)證資料”、“3.4.2質(zhì)量研究”中。具體要求為：
（1）在“2.2.1藥學(xué)主要研究結(jié)果總結(jié)”中增加基準(zhǔn)樣品的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；
（2）在“2.2.2藥學(xué)研究結(jié)果分析與評(píng)價(jià)”中增加基準(zhǔn)樣品所用藥材/飲片情況、基準(zhǔn)樣品制備和質(zhì)量研究結(jié)果、評(píng)價(jià)制劑和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致性的各指標(biāo)對(duì)比研究結(jié)果等；
（3）在“3.3.4.1制備工藝路線篩選”中提供基準(zhǔn)樣品所用藥材/飲片情況，基準(zhǔn)樣品的制備研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品的相關(guān)性研究資料等；
（4）在“3.3.5.7生產(chǎn)數(shù)據(jù)和工藝驗(yàn)證資料”中提供基準(zhǔn)樣品、中試規(guī)模樣品、商業(yè)規(guī)模樣品的“干膏率”等制備過程控制指標(biāo)的對(duì)比研究結(jié)果等；
（5）在“3.4.2質(zhì)量研究”中提供中試規(guī)模以上生產(chǎn)的中間體、制劑及所用的藥材、飲片的相關(guān)性研究數(shù)據(jù)，基準(zhǔn)樣品、中試規(guī)模樣品、商業(yè)規(guī)模樣品的“浸出物/總固體”“指標(biāo)成份含量”“指紋/特征圖譜”等質(zhì)量控制指標(biāo)的對(duì)比研究內(nèi)容等。
通知原文：
為貫徹落實(shí)《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，加快按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑的研發(fā)和申報(bào)，藥審中心起草了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
經(jīng)征求中心內(nèi)部相關(guān)專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。
我們誠摯地歡迎社會(huì)各界對(duì)征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
02 中藥制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
主要內(nèi)容:
1、本指導(dǎo)原則適用于中藥制劑申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、上市許可、上市后變更等研究過程中的穩(wěn)定性研究；中藥制劑中間產(chǎn)物、天然藥物的穩(wěn)定性研究可參考本指導(dǎo)原則。
2、針對(duì)目前中藥制劑穩(wěn)定性研究存在難以反映中藥制劑整體質(zhì)量以及質(zhì)量變化情況的問題，本指導(dǎo)原則基于中藥制劑的特點(diǎn)，提出了中藥制劑穩(wěn)定性研究應(yīng)反映中藥制劑的整體質(zhì)量及中藥制劑的質(zhì)量變化情況等基本原則。
3、中藥制劑具有多成份復(fù)雜體系的特點(diǎn)，在中藥制劑保存期間一些不穩(wěn)定的指標(biāo)易于變化，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中往往缺失有針對(duì)性的質(zhì)量控制指標(biāo)，且在新藥研究和穩(wěn)定性考察時(shí)，存在有意識(shí)地回避易于變化指標(biāo)的情況，使得穩(wěn)定性研究不能真實(shí)反映藥品的質(zhì)量變化趨勢和變化程度，失去了穩(wěn)定性研究的真正意義和應(yīng)有價(jià)值。
5、本指導(dǎo)原則明確提出應(yīng)從多角度、多維度選擇多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行穩(wěn)定性研究與評(píng)價(jià)，關(guān)注考察指標(biāo)與有效性、安全性的關(guān)聯(lián)性。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注在中藥制劑保存期間易于變化的指標(biāo)，如揮發(fā)性、熱敏性、易氧化水解等不穩(wěn)定成份。并提出考察指標(biāo)出現(xiàn)明顯變化時(shí)，應(yīng)從制劑處方、生產(chǎn)工藝、包裝材料和容器、貯藏條件等方面分析原因，提出改進(jìn)措施，關(guān)注其與有效性、安全性、質(zhì)量可控性的關(guān)聯(lián)，進(jìn)行綜合評(píng)估，不宜簡單地判斷穩(wěn)定與否，應(yīng)依據(jù)不同檢測項(xiàng)目的結(jié)果及其變化趨勢與程度，分析評(píng)估是否符合中藥制劑質(zhì)量設(shè)計(jì)要求。
4、明確了以人用經(jīng)驗(yàn)作為上市許可申請(qǐng)注冊(cè)審評(píng)證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑等新的中藥注冊(cè)路徑新藥的穩(wěn)定性研究要求為推動(dòng)以人用經(jīng)驗(yàn)作為上市許可申請(qǐng)注冊(cè)審評(píng)證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)上市，明確了其穩(wěn)定性研究要求。
5、對(duì)于以人用經(jīng)驗(yàn)作為上市許可申請(qǐng)注冊(cè)審評(píng)證據(jù)的中藥新藥制劑，如果申報(bào)制劑與人用經(jīng)驗(yàn)所用藥物處方、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料和容器等一致時(shí)，人用經(jīng)驗(yàn)所用藥物的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)可以作為申報(bào)制劑擬定有效期的支持性數(shù)據(jù)。
6、按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑，如果中試規(guī)模樣品與商業(yè)規(guī)模樣品處方、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料和容器等一致時(shí)，可提供中試樣品的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為確定制劑有效期的支持性數(shù)據(jù)。
7、為促進(jìn)新藥研發(fā)，發(fā)揮藥品上市許可持有人的主體責(zé)任，本指導(dǎo)原則明確了長期穩(wěn)定性研究資料的要求。對(duì)于申報(bào)上市許可的中藥制劑，可提供至少12個(gè)月長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)前補(bǔ)充至18個(gè)月及以上長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。明確了以人用經(jīng)驗(yàn)作為上市許可申請(qǐng)注冊(cè)審評(píng)證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的長期穩(wěn)定性研究資料要求。對(duì)于已上市中藥制劑變更的，基于變更風(fēng)險(xiǎn)及變更情形，申報(bào)或備案時(shí)，一般應(yīng)提供3～6個(gè)月加速和長期試驗(yàn)研究資料。并要求上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照提交的穩(wěn)定性研究承諾繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)，直至考察的時(shí)間覆蓋擬定的有效期。
8、包裝材料和容器是影響中藥制劑穩(wěn)定性的重要因素之一。本指導(dǎo)原則專門在“包裝材料和容器的確定”章節(jié)下，對(duì)包裝材料和容器的確定，高風(fēng)險(xiǎn)制劑及其包裝材料和容器變更的穩(wěn)定性試驗(yàn)要求，包裝在非滲透性/半滲透性容器中的中藥制劑的穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)條件、考察指標(biāo)，提出了一般性要求。
9、考慮到穩(wěn)定性研究報(bào)告是呈現(xiàn)穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)、試驗(yàn)方法、研究內(nèi)容的重要文件，也是穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)估的重要依據(jù)，經(jīng)討論，將《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》附錄穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容作為正文內(nèi)容列入本指導(dǎo)原則。
通知原文：
為貫徹落實(shí)《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，滿足新形勢下中藥研發(fā)和質(zhì)量控制的要求，促進(jìn)中藥高質(zhì)量發(fā)展，藥審中心起草了《中藥制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
經(jīng)征求中心內(nèi)部相關(guān)專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。
我們誠摯地歡迎社會(huì)各界對(duì)征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
03 中藥特征圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則
主要內(nèi)容:
1、本指導(dǎo)原則主要適用于中藥材、飲片、中藥制劑的特征圖譜研究。
2、特征圖譜與指紋圖譜有所不同，目前尚未對(duì)特征圖譜和指紋圖譜的概念、研究和評(píng)價(jià)等形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，例如，有的專家認(rèn)為相似度評(píng)價(jià)一般為指紋圖譜的評(píng)價(jià)方法，另有專家指出相似度也可用于特征圖譜評(píng)價(jià)。本指導(dǎo)原則僅基于目前對(duì)特征圖譜的共識(shí)，明確了相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和要求，申請(qǐng)人也可根據(jù)實(shí)際研究情況選擇適宜的研究和評(píng)價(jià)方法。
3、《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》中指出，中藥新藥研制應(yīng)當(dāng)注重體現(xiàn)中醫(yī)藥原創(chuàng)思維及整體觀，中藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的研究、制定應(yīng)當(dāng)盡可能反映產(chǎn)品的質(zhì)量狀況，并關(guān)注與中藥有效性、安全性的關(guān)聯(lián)。為落實(shí)上述要求，本指導(dǎo)原則中強(qiáng)調(diào)，應(yīng)在深入系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上開展特征圖譜研究，特征圖譜應(yīng)能夠反映中藥質(zhì)量特征，鼓勵(lì)基于中醫(yī)臨床實(shí)踐，結(jié)合其功效特點(diǎn)或有效性、安全性數(shù)據(jù)，在特征圖譜中體現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
4、本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)中藥特征圖譜應(yīng)進(jìn)行充分的方法學(xué)研究，具體研究內(nèi)容可參照《中國藥典》《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》等相關(guān)要求開展，包括精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、耐用性等。在研究過程中，需關(guān)注對(duì)不同品牌儀器和色譜柱等的研究，以確保方法的可靠性和準(zhǔn)確性。
通知原文：
為加快建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，規(guī)范中藥特征圖譜的研究，明確中藥特征圖譜的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和要求,藥審中心起草了《中藥特征圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
經(jīng)征求中心內(nèi)部各相關(guān)專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。
我們誠摯地歡迎社會(huì)各界對(duì)征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
04 治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
主要內(nèi)容:
1、本指導(dǎo)原則主要分為六個(gè)章節(jié)和參考文獻(xiàn)，六章節(jié)分別為概述、適用范圍、臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)、確證性臨床試驗(yàn)、特殊人群研究和主要參考文獻(xiàn)。
2、關(guān)于總體架構(gòu)，在借鑒國際相關(guān)技術(shù)指南的基礎(chǔ)上，基于科學(xué)原則并參考國內(nèi)臨床研究實(shí)踐，并結(jié)合國內(nèi)其它相關(guān)適應(yīng)癥指導(dǎo)原則內(nèi)容，按照藥物開發(fā)的不同階段序貫闡述包括臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)等各階段的關(guān)鍵要素和審評(píng)考慮，以提供指導(dǎo)。
3、關(guān)于慢性心衰治療藥物確證性臨床試驗(yàn)的療效指標(biāo)，本指導(dǎo)原則基于科學(xué)原則并參考國內(nèi)外臨床研究實(shí)踐，合理推薦主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。本指導(dǎo)原則對(duì)慢性心衰確證性藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中通常建議采用的主要療效終點(diǎn)（包括死亡率和心衰惡化）進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并描述了在主要療效數(shù)據(jù)觀察和收集方面的關(guān)鍵要素。同時(shí)，本指導(dǎo)原則分析了功能狀態(tài)、患者報(bào)告結(jié)局、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及生物標(biāo)志物等其它療效終點(diǎn)的評(píng)價(jià)方法，為慢性心衰藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。
4、研究持續(xù)時(shí)間取決于主要療效指標(biāo)的選擇。采用功能性改善作為主要療效指標(biāo)時(shí)，研究時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)6個(gè)月以充分獲取藥物的有效性證據(jù)，但需提供充分的長期安全性數(shù)據(jù)以確定藥物的心血管特征。
5、鑒于患心力衰竭和重要伴發(fā)疾病的患者中常有藥物相互作用和劑量調(diào)整的需求，在此類患者中可能需要獲得更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此可能需要開展專項(xiàng)研究。對(duì)于老年患者、腎功能損害患者和伴有各種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)考慮明確規(guī)定給藥方案，設(shè)置合理給藥劑量。
通知原文：
慢性心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征，呈慢性進(jìn)展性病程，終末期會(huì)導(dǎo)致住院和死亡。近年來，慢性心衰藥物是心血管藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
為了引導(dǎo)企業(yè)科學(xué)研發(fā)慢性心衰治療藥物，進(jìn)一步明確臨床試驗(yàn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我中心起草了《治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，經(jīng)中心內(nèi)部討論，已形成征求意見稿。
我們誠摯地歡迎社會(huì)各界對(duì)征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。
05 藥物臨床試驗(yàn)樣本量估計(jì)指導(dǎo)原則
主要內(nèi)容:
1、概述中闡述了本指導(dǎo)原則的起草背景、目的和適用范圍。
2、樣本量估計(jì)的影響因素及參數(shù)設(shè)置介紹了臨床研究設(shè)計(jì)階段的一般考慮，包括非劣效和等效性試驗(yàn)中的樣本量考慮，適應(yīng)性設(shè)計(jì)中的樣本量考慮和組間樣本量的分配比例等。簡要介紹了樣本量的兩個(gè)重要影響因素：檢驗(yàn)水準(zhǔn)及檢驗(yàn)效能，并描述通常設(shè)定的數(shù)值。
3、介紹了統(tǒng)計(jì)分析方法與樣本量估計(jì)之間的關(guān)系，涉及數(shù)據(jù)分布假設(shè)與樣本量估計(jì)的關(guān)系，和統(tǒng)計(jì)分析模型假設(shè)與樣本量估計(jì)的關(guān)系。
4、介紹了預(yù)期治療效應(yīng)及方差設(shè)置與樣本量之間的關(guān)系，分別描述參數(shù)設(shè)置，伴發(fā)事件及缺失數(shù)據(jù)對(duì)于樣本量估計(jì)的影響。
通知原文：
樣本量估計(jì)是藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要組成部分，也是確保研究具有合理性、準(zhǔn)確性、可靠性和完整性的重要手段。通常，臨床試驗(yàn)的樣本量必須足夠大，以可靠地回答研究假設(shè)所針對(duì)的臨床問題。
鑒于臨床試驗(yàn)樣本量估計(jì)的復(fù)雜性和重要性，藥品審評(píng)中心組織起草了《藥物臨床試驗(yàn)樣本量估計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求意見。歡迎各界提出寶貴意見和建議，并請(qǐng)及時(shí)反饋給我們。
征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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