中國粉體網訊 近日，綠葉制藥集團宣布，其自主研發的抗腫瘤創新制劑——注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球3個月長效劑型（LY01022）已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心批準開展臨床試驗，擬用于治療可用激素治療的前列腺癌和乳腺癌。
戈舍瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑，用于乳腺癌、前列腺癌及子宮內膜異位癥等多種病癥的治療。目前，戈舍瑞林已上市的唯一劑型為皮下植入劑。綠葉制藥通過創新微球技術開發的每月給藥一次的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球（LY01005），在給藥周期內可實現平穩的藥物釋放。本次獲批開展臨床試驗的LY01022為戈舍瑞林微球制劑的3個月長效劑型。與1個月給藥一次的制劑相比，LY01022延長了給藥周期，減少了注射頻率，可進一步改善患者的用藥依從性。
市場競爭格局較優
微球制劑的發展已經歷30余載，是新型制劑中的重要分支。1985年，日本武田推出全球第一款微球制劑，名為抑那通的亮丙瑞林微球，主要用于前列腺癌及乳腺癌。此后，全球陸續有新的微球種類面世，涉及惡性腫瘤、糖尿病、精神疾病等領域。微球制劑是緩控釋制劑中的一種主要劑型，目前各產品種類的玩家相對較少，競爭格局較優。據了解，全球有10余種微球產品推出市場，已有多個微球產品全球銷額超過10億美元，微球市場呈現少而美的特點。
中國微球行業起步相對較晚，2000年，日本武田制藥的注射用醋酸亮丙瑞林微球首次進入中國；2001年和2005年，德國Ferring的曲普瑞林和Novartis/諾華的奧曲肽微球前后在中國市場上市，微球制劑逐漸打開中國市場。國內企業陸續開展微球產品研究，麗珠制藥和北京博恩特于2009年推出國產亮丙瑞林微球。2010年，《中國藥典》收錄《微球、微囊和脂質體指導原則》。隨后，《中國藥典》在2015年將附錄改為《微球制劑指導原則》，針對微球產品提出更細致化的要求，中國微球制劑行業進入快速發展期。
微球行業壁壘較高
去年11月，麗珠集團在接受機構調研時曾這樣描述微球的競爭環境，“由于微球的生產不能直線放大，生產工藝復雜，重復性和穩定性都有一定的難度，因此微球制劑最大的壁壘是產業化。目前全球已上市的微球很少，也從一個方面說明了微球的進入壁壘很高。此外，微球研發周期很長，需要時間。前期開發、產業化都需要不斷摸索調整。”
從原料端看，制備微球所用的聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等聚合物材料種類較少，國內微球相關企業在原料上依賴進口。
從技術上看，微球的制備技術較多，但并無絕對優勢技術，需要根據藥物的理化性質決定適合的制備方法。不同藥物適用的微球制備技術不一，各種參數調試過程繁雜。即便是同一方法，用于制備不同結構的微球時，其制備參數、結構形成原理也會有所差別，如溶劑揮發法。因此，微球制劑較難實現產業化線性放大。常用的微球制備方法包括乳化揮發法、相分離法、噴霧干燥法、鹽析固化法等。目前，較新穎的微球制備技術包括復合微球、超臨界流體法、膜乳化技術等。
從設備端看，微球制劑的生產設備需要定制，而且生產設備需要在長期的生產中不斷改良，費用相對較高。
微球制劑作為新型高端制劑，微球制劑的研發、生產難度大、技術壁壘高。高端制劑，尤其以長效微球、納米晶、透皮貼劑、脂質體等便捷且長效的創新劑型，其創新難度與其他大分子或原創新藥相比，主要集中在CMC環節。CMC環節中所有關鍵參數的獲得，都需要較長時間去試驗驗證后，固化下來并程序化。綠葉制藥研發全球研發總裁李又欣在談及瑞欣妥13年的研發歷程時，提到有相當長時間花在CMC環節上。
李又欣回憶，在長效微球的研發中，從項目立項開始，知識產權分析、關鍵原輔料篩選、生產設備設計、關鍵工藝參數確定、臨床試驗方案設計，乃至關鍵人才的培養等，每一環都有核心問題需要突破。
微球制劑的研發，不僅僅是原料、技術、設備這些基礎裝備的壁壘，更在于體系建立過程中數不清的難關要突破，像游戲中的“打怪升級”，需要不斷解鎖新的技能，不斷打磨創新。
小結：
綠葉制藥在創新微球技術研發領域深耕多年，從關鍵輔料到制劑均為自主研發，打破海外技術壟斷的同時，成功實現產業化轉換。目前，在藥物分子傳遞學、系統工程學、細胞藥物化學等學科發展推動下，微球制劑的技術路線也在持續革新，產品質量持續提升。微球制備技術和工藝的不斷優化與創新發展，有利于推動微球制劑需求增長，帶動整體微球市場規模的提升。
參考來源：
綠葉制藥：綠葉制藥戈舍瑞林微球三月劑型在華獲批開展臨床，全球領先微球技術平臺創新成果加速轉化
開源證券：圣兆藥物：深耕靶向、緩釋注射劑，產品上市在望
東莞證券：微球市場需求廣，國產崛起正當時
E藥經理人：十年研發路，瑞欣妥上市后，給綠葉帶來了什么？微球技術到底難在哪里？
證券之星：麗珠集團：11月14日接受機構調研，國信證券順德分公司、投資者參與
藥物遞送：微球制劑：一粒微球的使命是什么？
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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